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化学加
导读年，诺贝尔化学奖得主KarlBarrySharpless的研究团队在《德国应用化学》（Angew.Chem.Int.Ed.）上报道了一种基于六价硫氟交换（SuFEx）的点击化学反应[1](图1)。这是一篇形式非常独特的论文。文章报道了有关磺酰氟系列反应的原创研究成果，但却是以综述（review）的形式发表，而且是一篇带有几百页补充材料的综述。这种前无古人的独特报道方式能够发表，凸显了作者和期刊编辑对这一研究成果的高度重视。跳转阅读→《Science》选出的16张年度科学图片，科学之美震撼人心！
?图1.图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.,53,
六价硫氟交换反应很有趣也很有用，但要充分理解该反应的意义，我们还需要先对“点击化学”这个宏大概念先做一点了解。
点击化学概念的提出
点击化学（ClickChemistry），有时也被译为链接化学，是Sharpless教授最先提出的一种合成理念[2]。
回顾点击化学理念提出之前的有机合成发展，二战后美国主导了该领域的前沿，研究工作侧重于通过碳碳键（C-C）的构建合成复杂的分子结构（特别是天然产物），涌现出以R.B.Woodward和E.J.Corey等为代表的全合成大师。他们的工作体现了人们挑战自然的勇气，报道的一些新颖合成方法也让有机化学的内容更加丰富和系统化，但这些反应常因为操作难度高或产率较低，而不易被其他领域的研究者广泛应用。
核酸和蛋白质是自然界中常见的生物大分子，复杂的化学结构和丰富的生物功能由小分子单元借助碳-杂原子键（磷酸酯键和肽键）的链接而实现。受此启发，Sharpless在年提出点击化学理念，强调以碳杂原子键（C-X-C）甚至无机连接的合成为基础，快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。
点击化学理念的倡导者认为，在化学和其它学科（材料，生物）的交叉领域，化学合成能处于核心地位，其本质是作为一门工具，而工具的复杂程度往往与它的应用性成反比，追求过分专业和高度复杂的工具是舍本逐末。分子的形式（Form）与分子的功能（Function）直接相关，但更重要的是实现功能[3]。
正所谓“良剑期乎断，不期乎镆铘；良马期乎千里，不期乎骥骜”，点击化学的核心思想似乎与中国古代朴素实用的哲学思想颇有一些相通之处。
点击化学反应的第一个经典之作
紧随点击化学概念的提出，一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC反应）在年被Sharpless和Medal组分别独立报道[4,5]。该反应可谓点击化学中的第一个经典之作。
叠氮和端炔在绝大多数化学条件下保持稳定，却可以在一价铜催化条件下，高效专一地转换为1，3-取代的三氮唑(图2)。与其结构完全一致的链接基团在自然界中尚未被发现，但条件温和、产率高、具有很高的化学选择性且不受水氧干扰等特点成为该反应的突出优势。虽然点击化学的意义并不仅仅在于降低操作难度，但相对简单的操作确实为这种技术的广泛使用创造了条件。如果用摄影技术来类比有机合成，那么天然产物全合成中用到的一些高难方法犹如需要反复摸索才能掌握的单反相机，让凡夫俗子只有欣赏的份儿，但点击化学好像便捷的手机拍照，使更多人可以轻松上手。
?图2
六价硫氟交换反应的原理
CuAAC反应取得了巨大的成功，但是这个反应在应用上也有弱点：必须将叠氮基团引入有机化合物，这就导致反应放大时可能带来安全隐患；环加成反应生成的三氮唑堪称一个完美的链接方式，但此类化合物具有较大的极性和较低的溶解度，这些都在一定程度上限制了该反应在合成聚合物的材料领域和药物合成领域的应用。
基于CuAAC的成功经验和点击化学理念的进一步发展，Sharpless课题组自年起集中报道了六价硫元素氟化物的合成及其独特反应性的一系列工作。和CuAAC反应类似，我们需要寻找一种基本化学条件下稳定存在，但在特殊情况下又超级活泼的官能团。
在高价硫化合物中，芳基磺酰氯（例如Ts-Cl）是有机化学家常用的亲电试剂。磺酰氯(-SO2Cl)活性很高，对湿气敏感，故在应用范围上有一定的局限性。幸运的是，高价硫氟化物在具有反应活性的同时，又在绝大多数化学条件下可以保持稳定，正是点击化学需要的官能团。高价硫氟化物最初的反应活性研究可以追溯到多年之前，但当时并没有引起相关的重视，而Sharpless教授团队意识到这类化合物的重要性，并在先前的基础上进一步发扬光大，开启了SuFEx反应的探索历程(图3)。
?图3.图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.,53,（其中图中的Ref.9为V.Gembus,F.Marsais,V.Levacher,Synlett：,是较早研究磺酰氟基团反应活性的文献之一。）
SuFEx反应最初的报道中，用到一种已经商业化生产的气体：磺酰氟（SO2F2）。这是一种熏蒸剂，在美国常用作消除房子内白蚁等害虫，却丝毫不影响墙体和屋内陈设。SO2F2在通常条件下十分稳定，但在特定情况，如一些有机碱的存在条件下，S-F键可以被活化，与羟基或者硅醚反应转变为S-O键，形成芳基氧磺酰氟（Ar-O-SO2F）。特别值得一提的是，SO2F2与酚羟基的反应活性明显优于醇羟基和氨基。而Ar-O-SO2F还可以进一步与羟基或者硅醚反应，形成的Ar-O-SO2-链接具有良好的稳定性，对水气的敏感性远低于磷酸酯等类似物（图4）。
?图4.图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.,53,
SO2F2气体可以与咪唑基团结合成盐，并作为一种稳定的磺酰氟基团给体。这解决了SO2F2气体操作不便的问题，结合后的磺酰氟基团反应活性也会大幅度提升，可以直接与一级胺（-NH2）发生反应[6]（图5）。该研究工作于年末被Angew.Chem.Int.Ed.接收。在这篇论文中，Sharpless教授首次使用了上海有机所作为自己的唯一通讯单位[7]。
?图5.图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.DOI:10./anie.11964,ASAP
除了SO2F2气体，最近另一种六价硫气体SOF4也进入了Sharpless课题组的研究视野[8]。SOF4对胺基官能团的反应活性高于羟基，从而得到另一种形式的六价硫链接。结合SO2F2气体对酚羟基的高度选择性，可以实现对化合物的正交修饰（图6）。
?图6.图片来源：Angew.Chem.Int.Ed.,56,
鉴于SuFEx反应的重要性，生化试剂生产商和供应商Sigma-Aldrich已经专门设立网页，对常用的原料化合物库进行销售[9]。
SuFEx反应的初步应用
Sharpless团队及其他研究小组在多篇论文中讨论了这种可控性的链接反应在聚合物、小分子和生物分子的应用。
例如，中国科学院上海有机化学研究所研究员董佳家与Scripps研究所和苏州大学的团队合作，发现一类阴离子氟盐[HF2]-可以作为高效的催化剂进一步促进SuFEx反应，合成聚硫酸酯或聚磺酸酯类高分子材料（图7）[10]。与聚碳酸酯和聚酯类材料相比，相应的聚硫酸酯和聚磺酸酯类材料具有更高的化学稳定性和优异的力学性能。
?图7.图片来源：