?罗纳德·布雷斯洛（RonaldBrslow）
编者按：
为期三天的“第二届中国医药创新与投资大会”10月31日闭幕，很多人仍意犹未尽。在本次大会上，中国新药研发公司基本上逐个亮相。中国正在经历医药改革和医药创新的热潮，中国药促会执行会长宋瑞霖表示，医药创新的春天已经到来，国家食品药物监督管理总局（CFDA）药品审评中心副主任周思源表示，平台已经搭好，制度已经设计完善，希望企业迸发出热情，研发出好药来。
能否随着这股热潮快速发展，关键就看创新实体是否能够沉下心来，踏踏实实、戒骄戒躁。中国新药创新能力与美国等国家的巨大差距，不仅体现在制度设计上，更为重要的是，在基础研究领域沉淀得不够、创新能力不足。好在我们能够正视自己的不足，求实求进、锐意改革。今天就让我们来看一位有机化学大师的坚守，罗纳德·布雷斯洛（RonaldBrslow）教授，这位跨界的天才科学家是如何沉淀自己，在数个领域都做出卓越的成绩。他出色的工作催生了第一个HDAC抑制剂伏立诺他。我们希望在这股浪潮中，能涌现出更多像布雷斯洛这样扎实工作的学者和企业家。
撰文
谢雨礼（苏州偶领生物总经理）
责编
叶水送
本文首发于知识分子
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导语10月25日，我惊闻博士后导师罗纳德·布雷斯洛（RonaldBrslow）教授去世，令人痛惜。无独有偶的是，这是哥伦比亚大学化学系不到一周内第二位大师级的科学家离世。10月21日，Brslow的哈佛本科研究导师、有机合成泰斗GilbrtStork教授去世。
哥伦比亚大学化学系是全球有机化学翘楚云集之地，这里有SamulJ.Danishfsky、KojiNakanishi、W.ClarkStill、NickTurro以及ThomasKatz等科学大家，曾是群星闪耀。有人说，Stork、Brslow两位大师的离世，标志着一个时代的结束。媒体上已有不少介绍和纪念Stork教授的文章，这里特撰文一篇纪念Brslow教授。
兴趣广泛，成果累累，却与诺奖无缘在学术界里，Brslow属于那种非常聪明、出身名师名门、受过最好教育、年轻得志的人。本科和博士都在哈佛大学就读（前面提到其本科毕业研究是Stork指导的），当时Stork还在哈佛，年他们一起发表了两篇JACS文章，研究了香松烯（cdrn）分子的结构和反应（1,2）。Brslow的博士导师是化学泰斗、诺贝尔奖获得者RBWoodward，研究课题是碳霉素（magnamycin）的合成(3)。博士毕业后，他去剑桥大学另一位诺奖获得者LordTodd的实验室，从事了一年的博士后研究。年，年仅25岁的Brslow,加入哥伦比亚大学化学系，成为教员。他的学术生涯走得非常顺利且成功，32岁就成为正教授，曾任化学系系主任，后来成为哥大最高级别的12位“大学教授”（UnivrsityProfssor）之一，35岁成为美国科学院院士，年担任美国化学协会主席，被化学权威媒体CEN评为最有影响力的75个化学家之一。
Brslow兴趣非常广泛。虽然他的研究方向主要是化学，可概括为研究有意思的小分子化合物及其性质，但具体领域非常跨界，从有机化学、无机化学、药物化学到生物物理等领域。他自己在50年代提出了仿生化学（biomimticchmistry），被认为是这个领域的先驱和创立者，美国化学协会以他的名字设立了“RonaldBrslowAward”，奖励在这个领域取得杰出成就的科学家。
Brslow教授研究成果众多，先后发表论文多篇，是少有的在基础研究和应用科学领域，都取得巨大成绩的科学家。
基础研究的成果包括：1）合成了环丙烯阳离子，最简单的芳香环体系和第一个非六电子环的芳香化合物；2）提出和开创了反芳香性研究；3）发现了维生素B1在生物化学反应中的反应机理；4）小分子仿生酶的设计和开发，以及这些酶催化的远程功能反应等研究。
值得一提的是，仿生酶和仿生化学方面的研究，差点让他获得年的诺贝尔奖。那一年的诺贝尔化学奖授予了主-客分子配位的研究。Brslow课题组以环糊精为核心的仿生酶研究正属于这一领域。据说他获得了多次提名且受邀去瑞典皇家学院做了演讲。然而，在关键时刻，Brslow的研究生MonicaMhta于年发表在JACS的三篇有关仿生酶催化反应的文章，结果不能重复被撤稿。这一事件让其在与这一领域其他科学家的竞争中落败，与诺奖无缘。
Brslow一生获奖无数，包括化学中的Pristly奖、美国国家科学奖章等，却因学生的学术不端而与诺奖擦肩而过，令人遗憾。
?年被授予美国国家科学奖章
说来有意思，年，Brslow还卷入了另一件颇具争议的撤稿事件。这次，其实是有关一篇带有科普性质的观点文章（Prspctiv）。Brslow除了做基础研究外，也热衷于科普教育，他写的比较有名的化学科普书籍，包括《化学的今天和明天》。
多年来，他还写了许多普通大众感兴趣的科普文章，比如关于地球生命起源中的手性问题。年，Brslow在JACS发表一篇观点文章，尝试解释地球生命中左旋氨基酸的手性是如何起源的，并预言宇宙中可能存在右旋氨基酸的生命。在随后的媒体采访中，Brslow举例说其他星球可能有高度进化的右旋氨基酸的恐龙。这立即成了媒体和公众津津乐道的话题，然而，许多人发现这篇文章中有的论述，与Brslow之前发表的其他文章的句子非常雷同，有自我抄袭之嫌。因为Brslow为公众人物，立即引发巨大争议：在不说明引用的情况下，到底能不能使用自己以前发表的观点。最后，JACS在舆论的压力下，被迫撤销了这篇有意思的文章。
这个事件充分说明美国社会对待原创文章的严谨态度，即使自己的文章也不能随便抄袭，哪怕是一两个句子。
发现SAHA，及与Mrck的不解之缘Brslow在应用科学领域最大的贡献就是发明了表观遗传抗癌药物，第一个HDAC抑制剂伏立诺他（Vorinostat/SAHA）。美国学术界发明的药物没几个，而SAHA算是比较有名的一个。SAHA的发现历时35年（-），充满了巧合、运气和不确定性。年，SAHA被FDA批准上市后，Brslow和生物合作伙伴PaulMarks在NaturBiotchnology上发文详细介绍了SAHA的发现历程，其中许多细节和观点对于今天的药物发现仍有启迪意义(4)。
?SAHA的结构
年，美国纽约西奈山医学院的CharlottFrind在研究一种癌细胞MELC时意外发现,细胞培养时加入二甲基亚砜（DMSO），MELC细胞变成了红色，停止了生长，被诱导分化成了含有血红蛋白的红细胞(5)。这引起了正在研究血红蛋白的、纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心（MmorialSloan-KttringCancrCntr）教授PaulMarks和RichardRifkind的注意和兴趣。他们开始与Brslow合作，尝试寻找更有效的、可模拟DMSO效果的小分子极性化合物，但尝试了许多其他极性分子，都没有提高生物活性。
Brslow等人完全从化学假设出发，认为把两个极性官能团连在一起，可以与两个受体或者受体的两个位点结合，提高亲合力，他首先合成了一个HMBA的双官能团分子，细胞抑制活性提高了10倍左右。多年后，当有人问他为什么中间的linkr是6个碳，Brslow坦承，当时完全是猜的，但随后的构效关系研究表明，6个碳就是最合适的长度。Brslow认为极性官能团要么与受体可以形成氢键，要么与金属离子有螯合作用，因此建议尝试了强的螯合官能团如羟肟酸，从而导致了化合物SBHA的发现。
SBHA类似物的linkr研究了2-10个碳原子，仍然是6个碳最好。当时并不觉得奇怪，因为HMBA类化合物也是6个碳最好。随后的研究发现HMBA的靶点与SBHA并不相同，6个碳在两类化合物中都最好也只是个巧合。在构效关系研究中，SAHA被发现活性优于SBHA。在一次实验室的Journalclub中，当时研究助理VictoriaRichon发现SAHA的结构与HDAC抑制剂TSA非常类似。随后证明SAHA高度抑制HDAC1和HDAC3，并获得了SAHA与HDAC的复合物晶体结构，完美地解释了SAHA的构效关系。而这一切来源于早期对HMBA分子的研究，但HMBA对HDAC没有任何作用，其靶点到今天也没有被发现。
另一个有意思的细节是，SAHA只是中等活性的化合物，细胞IC50大概是5uM。之后Brslow实验室又合成了上千个类似物，有的化合物活性是SAHA的万倍以上，但这些化合物都因为毒性问题没有成药。默沙东之前有自己的HDAC项目，也设计合成了大量的HDAC抑制剂，但成药性没有能超过SAHA，最后收购了SAHA所在的公司Aton，成功地将SAHA推上市，成为第一个HDAC抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。
总结SAHA这个案例，Brslow经常提出，如果是按照现代基于靶点的药物发现，SAHA有可能不会被发现。因为现代药物发现从一开始就追求高活性和符合逻辑的构效关系，而SAHA是基于生物表型和由看似没有根据的假说（chmistryhypothsis）驱动的一个意外发现。
实际上，Brslow与默沙东特别有缘。我们知道他发明的SAHA卖给了默沙东。其实，Brslow走上化学这条路也与这家公司有很大的关系。Brslow出生在新泽西，这里也是默沙东的总部所在地。他父亲是一位医生，有很多朋友在默沙东工作。Brslow在6年级的时候，他父亲的一位在默沙东做药化的朋友送给他一本大学的有机化学课本，从此，Brslow迷上了化学，他的第一个有机实验就是偷偷在他们家地下室做的，据说当时是想用硅原子取代苯环中的碳原子。因为在地下室弄出难闻的气味，经常招致父母的尖叫和训斥。多年后成为大教授，只要提到化学，他还是常使用6年级的术语“magicstuff”（神奇的东西）。我们不知道默沙东的这位化学家有没有做出药来，但他送给一个6年级学生的有机化学课本，不但为世界上带来了一位伟大的化学家，也为默沙东带来了一个重磅药物。
桃李天下，致力于中美学术交流Brslow教授培养了多个博士研究生，以及无数的博士后。他多年来还坚持教授哥伦比亚大学一年级新生的化学课程，以通俗易懂的故事和化学典故激发新生学化学的兴趣。值得一提的是，年，Brslow还推动了哥伦比亚大学从只招男生到男女生共同教育的转变。他当时作为调查委员会的主席，撰写了所谓的“BrslowRport”，提供了大量证据哥伦比亚大学男女生共同教育，并不会对哥大所属的女子学校Barnard造成任何影响，促使学校董事会同意转型。
在Brslow培养的本科生、研究生以及博士后中，涌现了一大批知名的化学家。其中包括三位诺贝尔奖获得者RobrtH.Grubbs（博士生），RoaldHoffmann（本科生）和RobrtLfkowitz（本科生）。其他知名科学家还有耶鲁大学的AlannaSchpartz，威斯康辛大学的SamulH.Gllman，斯坦福大学的EricT.Kool，伯克利的RobrtG.Brgman，加州Irvin分校的LarryOvrman，普林斯顿大学的JohnGrovs，哥伦比亚大学的VirginiaCornish教授，基因泰克的执行副总裁MichalVarny等。国内作者比较熟悉的有清华大学的刘磊教授、药明康德副总裁郭涛博士等等。
本人于-年在Brslow课题组做博士后研究。Brslow给我的第一印象是风度翩翩、和蔼可亲。说话幽默且速度非常快，开组会时经常会讲一些笑话。那时我刚到美国，英语太差，只能听懂一半。刚开始没觉得大名鼎鼎的哥伦比亚化学系和Brslow实验室有什么特别，通风橱和硅胶柱全世界都一样。当参加几次活动后，才感觉到浓浓的学术氛围。周四下午有校外的知名教授来做报告。晚上是“ProblmSssion”，化学系的学生、博士后和教授们会聚在一起，轮流讲讲自己的研究工作，以及出一些有趣的化学题目供大家讨论。这时候，那些大教授和其他人一样，拿着一支铅笔和一张纸，冥思苦想。公布答案时，常有激烈的讨论和争论。
回想起当年参加这些学术活动，有许多大师们的镜头，至今仍然令人难忘：
Brslow总是西装革履，讲解着某个刚发表的化学反应机理；Katz抱着他那南极仙翁式的光头苦想；Nakanishi没有座位时与学生席地而坐。他们渊博的学识和谦逊平等的态度让我真正感受到了科学殿堂的非凡魅力。顺便说一句，真正的科学家并不需要副部级待遇和VIP通道来赢得大家的尊重和敬仰。
Brslow对中国和中国人有天生的好感，也许是因为犹太人对二战时上海收留犹太难民的感恩。Brslow实验室招收了大量的中国学生（21个博士）和博士后（12个）。本人国内读的博士，博士课题是药物化学，也没有发表什么高水平的文章。到今天，我仍然感到很幸运，Brslow作为世界最顶尖的科学家轻易地就给了我一个博士后研究的机会。
据Brslow组博士后、纽约城市大学郑胜平教授介绍，Brslow毕生致力于推动中美的化学教育和学术交流。早在年5月底，中美建交之前，Brslow就参加了美国化学协会访华代表团。此次访问极大地推动了中美教育和学术交流。为此，年Brslow教授80大寿时，《中国科学（化学）》专门出了一期来纪念他的贡献(6)。年6月1日，Brslow访问上海时，上海有机所蒋锡夔和周维善先生陪同他登门拜访了有机所80岁的传奇化学家黄鸣龙先生。6月2日，Brslow在有机所做了学术报告，受到热烈欢迎。
年，在上海有机所游书力教授的推动下，Brslow再次访问上海有机所，参加为纪念我国杰出的有机化学家汪猷先生而建立的汪猷科学讲座。据游书力教授回忆，Brslow那次访问时私下透露，由于他看好中国，10年前就在中国买了10支股票，赚了不少钱。这次来上海准备再投资一点中国的古董。
?年美国化学协会访华代表团
大师的坚守，既爱家，也爱他的事业Brslow一生在许多领域跨界取得了非凡的成就。他的兴趣广泛，除了做科学，钢琴也是专业水平，语言天赋高，是天生的社会活动家。难能可贵的是，他同时又有大师般的执着坚守。首先是对家庭的坚守，与妻子结婚63年，从一而终，将两个女儿培养成人。
Brslow的妻子Esthr，也是一位颇有成就的科学家，康奈尔大学的生物化学教授。他们是在哈佛读书时认识的。据说Brslow当时是在实验室求的婚。到Brslow今年去世，他们结婚63年。默沙东收购SAHA，Brslow拿到一笔钱。Brslow和妻子Esthr用这笔钱设立一个“EsthrBrslowProfssorshipinOrganicorBiologicalChmistry”基金。在一次媒体采访中，谈到为什么要设立这个基金，他回答道，“Mywifliksthidathat,yarsfromnow,w’rgoingtobtogthronthis”。无独有偶，有人问他为什么要积极推动哥伦比亚大学变成男女生共同教育，他的理由竟然是“我的两个女儿想上哥伦比亚大学”。这些看似开玩笑的回答，真实地反映了Brslow关爱家人的深厚情感。一个重感情，关爱家庭的人对待自己的学生和同事也不会太差。
Brslow的学生、耶鲁大学AlannaSchpartz教授接受CEN采访回忆道：
“WhatIrmmbrmostvividlywashiskindnssforhisfamily,hiscollagus,andvryoninhisgroup.Hlivdanamazinglifandwillbdplymissd.”
这一点无疑会得到所有Brslow弟子的共鸣。
其次是对工作单位哥伦比亚大学的坚守。自年加入，坚守61年，从未离开，直至去世。其间，哈佛大学多次以优厚的条件挖他。哥大化学系系主任DavidR.Richman在布雷斯洛去世后接受CEN采访时还特意提到这一点：
“AftrBrslowjoindthColumbiafacultyin,hwasoffrdanopportunitytorturntoHarvardwithtnur.Whnhturndthatdown,itwasatrmndousboostforchmistryhr”.哥大校长LC.Bollingr这样描述他，“agratColumbian,somonwhohasgivnsomuchtoColumbiaandthworld.Inmorthan60yarsonColumbia’schmistryfaculty,hbcamalgndasabrilliantrsarchrandtachr,aninspiringandncouragingmntor,andatruUnivrsitycitizn.”
最后是他对研究项目的坚守。这一点本人体会最深。因为我的博士后课题就是合成一个对称的反芳香性三员环负离子。这一课题自60年代开始，Brslow课题组无数研究生和博士后前仆后继尝试过，都没有成功，包括我自己。但Brslow对这个课题不离不弃，坚守了50多年，直至最后科学生涯的结束。坚守一个不能产出的项目是要付出代价的，因为这样实验室拿不到经费，学生和博士后没有文章。好在Brslow另一个坚持了35年的项目SAHA,最后成功了。所以上帝是公平的，只要你努力了，就会为你打开另一扇门。
结语Brslow的一生谱写了不朽的传奇，既有非凡的成就，又有瑕疵和遗憾。他对化学和科学的热爱，以及身体力行，不遗余力地推广和传授，培养和影响了众多的化学家。正如他在《化学的今天和明天》中说的那样，化学是“cntral,usfulandcrativ”的科学，这必将激励年轻一代继续发展和探索化学科学。Brslow也是跨界和坚守结合的典范，值得我们仔细琢磨和学习。
最后，愿逝者安息。
注:特别感谢郑胜平教授、刘磊教授、游书力教授和郭涛博士提供的信息和建议。
参考文献
1.GilbrtStorkandRonaldBrslow,“ThRarrangmntofBromonorcdrndicarboxylicAcid,”JACS,,.
2.GilbrtStorkandRonaldBrslow,“ThStructurofCdrn”,JACS,,.
3.RonaldBrslow,“StudisonMagnamycin”,Ph.D.dissrtation,HarvardUnivrsity,.
4.PaulMarksandRonaldBrslow,“Dimthylsulfoxidtovorinostat:dvlopmntofthishistondactylasinhibitorasananticancrdrug”,NatBiotchnol.,25(1):84-90.
5.Hmoglobinsynthsisinmurinvirusinducdlukmiccllsinvitro:stimulationofrythroiddiffrntiationbydimthylsulfoxid.Proc.Natl.Acad.Sci.USA68,–().
6.SciChinaChm,54(11)，-.
制版编辑：常春藤｜
附：校友和朋友们的读后感
郭涛博士：
我惊闻博士导师Brslow教授去世，感到非常悲痛。他是化学界的一位巨人，我非常幸运能够在他的指导下攻读博士学位。我读博时的实验室就在他的办公室旁边。他非常平易近人，和蔼可亲，每天早晨他都会到我的实验室问我的实验进展，和我讨论问题，给我提出建议。日积月累，我受益非浅。他对化学的热爱和执着，他对未知的强烈好奇心，他对真理的不懈追求，深深的影响了我。Brslow教授的精神将永远活在我的心中。
杨志伟教授：
我的导师Brslow教授一直是我最钦佩的化学家。也是第一个让我觉得无论如何努力也无法赶超的人。
他是我认识的智商最高的化学家（应该不少于），获得过除了诺贝尔奖之外的所有重要的化学奖项。向他请教问题的时候随口可以说出谁在哪年发了一篇什么样的文章，让我好几年没怎么查文献。30多岁当院士，当过美国化学会会长，总统科学顾问。。。一项非主业的业余研究成就了一个一线抗癌药物。70岁创办公司，73岁把公司卖了四亿多美元。。。科学大神一生工作非常勤奋，六七十岁的时候每年还有一百多天在各地讲学，顾问。钢琴弹到可以登台表演的水平。
老师永远活在我心中，鼓舞我前行。愿老师早日在世间重生，再次引领科学的发展，造福人类。??
ChrylLi博士：
回忆RonBrslow的好文。再加点小故事，表达我对大师的怀念与敬意。我有幸参与了文中提到的SAHA上市之前临床开发，三批的GMP生产是我在AMRI工作时领导的一个重要项目，年该产品卖给Mrck由它上市。有趣的是当时Ron下边负责该产品开发的化学家后来离开Mrck与我在药明康德一起共事过段时间，化学界制药圈真是不大。
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