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论文：你一直想知道的关于狂犬病病毒的一切(但不敢问)（EverythingYouAlwaysWantedtoKnowAboutRabiesVirus(ButWereAfraidtoAsk)
摘要狂犬病的文化影响--狂犬病病毒感染引起的致命性神经疾病--在有记录的历史。虽然狂犬病一直是大规模公共卫生干预的对象，主要是通过疫苗接种，但每年仍有大约至人死于狂犬病，其中约40%是儿童。这些死亡大多发生在资源贫乏的国家，那里基础设施的缺乏阻碍了及时的报告和接触后的预防，而且家养和野生动物宿主的普遍存在使得根除不太可能。
此外，虽然这种疾病比流感病毒等其他人类感染更为罕见，但从狂犬病动物咬下的预后很差：目前还没有有效的治疗方法来挽救症状性狂犬病患者的生命。本文综述了与狂犬病病毒(RABV)发病机制有关的主要研究问题，特别是与狂犬病的进展与病毒在细胞内引起的复杂功能障碍有关的研究问题。本文将详细介绍最新的前沿研究策略在这一问题上的应用.
狂犬病病毒在被感染细胞中的分类、结构和生命周期RABV转录和复制策略。负性基因组RNA(橙色)是L-P聚合酶复合物的模板.a)在转录过程中，5个5‘端的冠状体(C)和多腺嘌呤(A)的mRNA(绿色)编码病毒蛋白。在每个终止信号(停止)处，聚合酶复合物与模板分离。聚合酶并不总是成功地重新结合，导致从3‘到5’的负转录梯度。b)在复制过程中，负性基因组被病毒聚合酶的一种更多的过程形式转录成正感的反基因组RNA中间体(绿色)。然后，反基因组被转录回负性RNA以完成复制.
尽管在形态和生命周期上有着相似之处，但横纹肌病毒科的不同成员有着广泛的寄主种类和种类。体内表型例如，除了RABV之外，研究得最好的横纹肌病毒，即水泡性口炎病毒(VSV)，是一种不会引起严重人类疾病的牛的病原体。RABV细胞取向狭窄，无细胞病变效应，孵育时间长，可与VSV的宽细胞性、细胞毒性生命周期和快速复制形成对照。RABV对哺乳动物有嗜性；其他横纹肌病毒感染鱼类、昆虫和植物.
RABV通过宿主传播的过程：概述RABV神经侵袭策略。描述了两种可能的机制，并对这两种机制进行了实验观察。a)RABV-G与烟碱型乙酰胆碱受体(nAcHR；绿色)相互作用，介导进入肌肉细胞.这导致病毒在萌芽到神经肌肉交界处的突触间隙之前局部复制。b)另外，RABV-G与神经元上的几种细胞受体之一相互作用，如NCAM或p75NTR(以紫色或蓝色表示)。这导致直接进入神经元，而不事先在肌肉局部复制。
对于目前的研究人员来说，神经元缺乏明显的损伤尤其引人注目。RABV感染如何在不引起广泛的神经元死亡的情况下杀死宿主？在分子水平上解决这一问题是RABV病毒学领域的一个重大挑战，也可能是理解横纹肌病毒的发病机制、改进治疗方法的设计以及对神经元生物学的深入了解的关键。对感染细胞的形态学、潜在炎症和遗传变化的研究是许多正在进行的研究的主题，并将在本综述的最后加以讨论。
狂犬病病毒的实验应用狂犬病研究策略的另一个重要区别是使用外周或中枢神经系统接种地点。中枢神经系统的直接感染通常是通过鼻内或颅内接种来完成的。这些策略在概念上将RABVCNS复制和传播与大多数自然感染所必需的周围神经侵袭机制分离开来。然而，在大多数情况下，狂犬病病毒的神经侵袭、神经取向性和神经致病性是相关的。天然RABV感染模型通常采用肌内接种实验动物。
狂犬病病毒跨突触传播当病毒感染宿主时，会遇到复杂的细胞类型，其中只有一些可能易受感染，以及内在和先天的宿主防御。一种观察RABV取向的方法是考虑病毒从连接紧密的相关细胞网络(如神经元)中获得的优势。此外，作为一个不可再生的细胞群体，神经元已经进化出机制(如bbb)来保护自己不受CD8+T细胞等细胞毒性免疫效应的影响，而CD8+T细胞可能会识别和破坏受病毒感染的细胞。
RABV的神经致病性和传播尽管对RABV生物学进行了大量的研究，但RABV感染引起致命性疾病的机制尚不清楚。如前所述，有症状的狂犬病患者死亡时仅伴有轻微的脑组织损害，神经元无明显损失()。上述免疫回避策略部分解释了这种情况：RABV似乎避免了炎症或溶细胞宿主防御，如果细胞凋亡、局部炎症或淋巴细胞发育恢复，则可能丧失致病能力。因此，RABV的“隐形”可以说是一种成功的适应。野生型RABV诱导的神经元功能障碍很可能不依赖于任何已知的免疫应答(即病毒蛋白可能是导致这一疾病的唯一原因)。
展望和未来方向希望下一代RABV病毒学家将这些进展与关于这种独特疾病的中心观察结合起来。为了实现这一点，研究人员将不得不以某种方式将这些观察与RABV使用神经元的方式联系起来，而不仅仅是作为一种底物--就像大多数其他神经致性病毒一样--而是作为操纵靶细胞的平台。
参考文献
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