近几年，业界普遍认为，联合免疫治疗将是未来发展的必然趋势。然而，近日发表的2篇论文证实，如果不注意用药时机，一种PD-1抗体联合疗法竟然会让疗效变得更差，并且不仅能诱导T细胞上抑制性受体的表达，还会诱导T细胞死亡。这些结果将对癌症联合免疫疗法的设计有重要影响。
PD-1抗体是最成功的癌症免疫疗法药物之一，目前已被FDA批准用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌等在内的多个适应症。然而，这类免疫检查点抑制剂也有它的局限。目前，仅约有15%-25%的患者能够响应这类药物。
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1趋势：开发联合疗法那么，如何让PD-1抗体能够造福更多的患者群体呢？联合治疗被认为是一个重要的策略。不过，究竟用PD-1抗体与哪种疗法联合？用药时间、顺序以及剂量等如何确定？目前业界正在摸索这些问题的答案。在不同的组合策略中，免疫检查点抑制剂之间的联合是一个重要分支。
免疫检查点抑制剂发挥抗癌作用是通过激活抗肿瘤免疫反应。其中，T细胞在对抗癌症的免疫防御机制中扮演着重要角色：它们通过识别肿瘤抗原，然后被激活、传播，最终消灭癌细胞。T细胞的激活受T细胞、树突状细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中巨噬细胞上配体-受体相互作用的调节。这些受体-配体对（receptor-ligandpairs）也就是免疫检查点。
参与调节抗肿瘤免疫反应的免疫检查点分子（图片来源：NatureReviewsClinicalOncology）
与包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等在内的抑制性受体（作用是抑制T细胞的功能）相对的，还有一类激动性受体（如CD28、OX40、4-1BB、CD40等）参与了T细胞功能的调节。与抑制性受体的“刹车”功能相反，激活性受体的作用可比作汽车的“油门”。理论上说，一边松开“刹车”，一边加大“油门”，汽车会跑的更快，相对应的，也就是T细胞的抗肿瘤活性会更强。因此，免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抗体、PD-1抗体）和免疫激动剂（如OX40抗体）的联合治疗策略是目前的一个重要研究方向。
尽管从理论上说，这种联合策略应该会带来更好的抗癌效果，但近日发表的两篇论文却给这种组合疗法的开发提出了重要的“警示”。
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